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关注药包材关联审评制度 保障药品质量安全

时间:2018-01-24 10:47:20来源:科印网作者:崔 洁

  为了贯彻落实2015年8月13日发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发(2015)44号),简化药品审批流程,厘清责任主体,国家食品药品监督管理总局公布了一系列公告、通告及政策解读。本文,笔者简要汇总了我国药包材监管制度的发展历史,指出了现阶段存在的问题,并对药包材、药用辅料关联审评审批制度进行了解读,分析了相关政策的主要内容和变化,以及今后相关企业申报的要点,希望能够帮助相关企业更好地准备申报产品的注册申报资料,从源头抓药品质量与安全,控制药品研发与生产风险。

  我国药包材监管制度的发展历史及存在问题

  直接接触药品的包装系统是药品不可缺少的组成部分,它伴随着药品的生产、流通和使用全过程,甚至对于某些药品(如气雾剂)来说,本身就是依附包装而存在的。因此药品包装对于保证药品的稳定性、安全性起着重要的作用,对药品包装生产企业的审查和监管就显得尤为重要。

  我国对于药品包装用材料、容器(以下简称“药包材”)的监督管理是一个从无到有、不断完善、循序渐进的过程。从对药品包装没有任何限制到实行生产企业许可制度,再到药包材的注册审批,我国药品监管部门逐渐认识到药品包装对于药品的重要性,对药包材的监管也日趋科学、规范。图1为我国药包材监督管理发展历史。

  按照《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定,药品生产企业须经企业所在的省级药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》才能组织生产,同时,药品生产企业使用的直接接触药品的包装材料和容器,必须符合药用要求和保障人体健康、安全的标准,并经国务院药品监督管理部门批准注册。因此一直以来,我国的药品和药包材一直实行“平行”管理,即药品生产企业申请《药品生产许可证》,药包材生产企业申请《药包材注册证书》。

  然而,多年的实践使得多头管理的弊端和问题渐渐显现。我们知道,患者最终使用的药品主要包括3大部分:原料药(API)、药用辅料和药品包装。按照原有的制度,这3部分要分别申请许可证,但合格的原料药加上合格的辅料和包装是否就安全有效呢?此外,对药品生产企业的分段审批模式也使企业不得不经历重复审评,注册申请新药的成本上升,浪费社会资源,也给监管带来很大难度。同时,药品生产企业在选择药品包装时高度依赖药品监管部门的注册审批结果,一旦发生药品质量问题,无法明确主体责任。因药包材引发的药品质量问题往往都是由药品生产企业“买单”,也致使药包材生产企业缺乏主动提升能力和产品质量的动力和紧迫感。

  药包材、药用辅料关联审评审批制度变化解读

  为了解决这些问题,在2015年8月13日印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发(2015)44号)中第十四条指出:“简化药品审批程序,完善药品再注册制度。实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批,将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”,这是“药包材、药用辅料关联审评审批”概念第一次被提出。2016年8月,国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(2016年第134号)(简称“134号公告”)第三条明确:自本公告发布之日起,药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批……各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请,不再单独核发相关注册批准证明文件。随后,2016年11月23日和2017年5月22日,总局又相继发布了《药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(2016年第155号)及《药包材药用辅料关联审评审批政策解读(一)》,我国的药包材、药用辅料关联审评审批制度开始全面落实。

  此次评审审批制度改革的主要内容和变化体现在以下几方面。

  1.按照风险管理的原则进行目录管理

  总局根据药剂的风险制定了需要关联审评审批的目录,并将在未来根据需要进行调整和完善。对于高风险和非高风险的药包材、药用辅料,审评审批程序作了区分对待。高风险的药包材包括:经口鼻吸入制剂、注射制剂、眼用制剂药包材;新材料、新结构、新用途的药包材;总局根据监测数据特别要求监管的药包材。实行关联审评审批的药包材(试行)如表1所示。

  2.取消了许可注册证明,简化了许可审批流程

  不再为药包材、药用辅料核发单独的注册证,而是为整个产品发放“核准编号”,将原料药、药用辅料、药包材捆绑为一个整体,强调了“关联”。“核准编号”仅仅是一个“身份证”,如何选择和使用药包材、药用辅料由药品上市许可持有人基于药品特点来判断,进而系统评价药品的安全有效稳定。企业获得了更多的选择权,不必再“唯证取材”。

  3.许可管理变为登记管理,行政法律关系发生变化

  药品生产企业或药品上市许可持有人为第一责任人,对整个产品负责,药包材、药用辅料生产企业对药品生产企业或药品上市许可持有人负责,并负相应的法律责任。

  4.审评审批的侧重点发生变化

  以前强调对药品生产企业及药包材、药用辅料生产企业的上市资格审查,现在则更侧重于对产品整体的应用结果评价,尤其重视药包材本身的保护性、功能性、稳定性,以及与药品的安全性和相容性研究。

  5.更加关注药包材、药用辅料的变更管理

  当发生技术类变更(产品生产工艺、材料配方、质量标准变更等)时,生产企业应主动开展研究并通知药品生产企业,按照相关的技术指导原则进行评估。

  对于药品生产企业和药包材生产企业来说,最直观的变化是审批流程的改变。过去药品与药包材、药用辅料分别申报、审批、获证,而在新的政策要求下,药品注册申请人在提交药品注册申请时须一并提交药包材、药用辅料研究资料,并在申报阶段关联受理编号,相关部门在进行技术评审时将药品与药包材进行“关联”。审批流程如图2所示。

  对于药包材生产企业关心的已获批的证明文件或已提交注册申请的药包材、药用辅料,134号公告也有明确规定。

  ①已获批的药包材、药用辅料,其批准证明文件在有效期内继续有效。有效期届满后,可继续在原药品中使用;用于其他药品的临床试验或生产申请时,应按新的关联审评制度进行关联申报。②批准证明文件在2017年12月31日(含)前到期的,有效期延续至2017年12月31日。③已经受理的药品、药包材和药用辅料注册申请继续按原规定审评审批。

  已上市药品的药包材发生变更时,生产企业应基于风险控制原则展开研究。一般来说,药包材的变更分为非技术类变更和技术类变更两类。非技术类变更包括:企业名称、注册地址名称、生产地址名称变更;企业证明性文件变更;研究地址保存地址变更;进口药包材境内代理机构变更。而技术类变更包括:企业生产地址变更(包括企业内部生产场地变更);配方及原材料变更;生产工艺和生产过程变更;质量标准变更;管理体系变更以及其他有可能对药品质量产生影响的变更。对于技术类变更,药包材生产企业应该根据风险程度及变更的项目,确定需要开展研究的内容。同一药包材,其不同的技术类变更内容对药品的质量影响是不同的,而相同的技术变更内容对于不同的药品的质量影响也可能是不同的。药包材生产企业应主动评估并及时通知药品生产企业,根据不同药品的特点和要求以及药包材的变更研究结果评价药包材对药品是否产生影响。相关的药包材、药用辅料变更指导原则正在制定中。

  关联审评审批政策颁布后,药品生产企业成为药品质量的第一责任人,对药包材和药用辅料的要求将会越来越“严苛”,对企业的生产和管理水平也将上升到一个前所未有的高度,甚至可能会出现药品生产企业为了保障产品质量,自行生产高风险的药包材和药用辅料,或者并购药包材、药用辅料生产企业。另一方面,药品生产企业对药包材、药用辅料生产企业的审计也将越来越频繁,除了正常的供应商审计外,还将增加变更审计等。目前已有省市开始着手搭建第三方审计平台,希望借鉴发达国家在第三方审计上的成熟经验,通过专业的人才。科学规范的流程,帮助企业实施深度审计,在保证企业个性化需求的前提下,满足审计需求并减轻企业负担。药包材、药用辅料的“关联”也对药品生产企业提出了新要求,企业不能再“唯证取材”,而是需要充分学习和掌握药包材、药用辅料的基本要求,掌握所选用的材料、包装、组件和系统的特点,关键物理化学性能、生物学特征,结合药品本身的特性,关注相互影响。

  药品质量安全是药品生产企业、药包材和药用辅料生产企业共同的责任,药包材和药用辅料的发展是三方共同关注的问题。距离2015年8月13日《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布已经两年有余,各种实施办法及程序也已不断完善。回首我国药包材监管制度不断完善的这几十年,我国医药包装行业伴随着制药行业的发展已逐步成长壮大。此次药品审评审批制度综合改革的主要目的就是提高药品审批质量,简化审批流程,提高审评审批的透明度,落实主体责任,鼓励创新。作为药品不可或缺的组成部分,药包材、药用辅料关联审评审批制度将推动药包材生产企业与药品生产企业的联系更加紧密,药包材生产企业的管理理念和水平也将更加科学、先进。


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